奥地利移民

大家好，感谢邀请，今天来为大家分享一下高海拔心血管生理学与病理生理学综述（第二部分）的问题，以及和的一些困惑，大家要是还不太明白的话，也没有关系，因为接下来将为大家分享，希望可以帮助到大家，解决大家的问题，下面就开始吧！

秘鲁高海拔土著中，约有15%的人口（秘鲁帕斯科山，4,300米）患有慢性山地病。这种情况以过度红细胞生成和有时伴随的肺动脉高压为特征，可能演变为右心和全身心衰。与健康的高海拔居民（25mmHg）和海平面居民（19mmHg）相比，帕斯科山患者的平均肺动脉压力较高（34mmHg）。这些患者还有右心室扩大，但不会出现射血分数下降。然而，患有慢性山地病的患者的右心Tei指数（心肌性能指数）和健康的高海拔居民一样升高，这表明右心功能早期受损。此外，与健康的高海拔居民相比，患有慢性山地病的患者似乎更容易发生心血管事件。在另一项研究中，拉巴斯的慢性山地病患者在休息和运动过程中的右心功能也减弱，与健康的高海拔居民相比。然而，研究人员提出，慢性山地病患者休息时的右心功能较低的数值可能代表了对慢性低氧条件的生理适应，而不是右心功能受损。

在秘鲁高海拔土著中，随着年龄的增长，外周化学感受器可能会出现增生，导致对低氧的呼吸反应减弱。肾上腺素活性增加，但β-肾上腺素受体下调，类似于暴露于长期低氧环境的海平面居民的研究结果。血浆促红细胞生成素和可溶性转铁蛋白受体升高，与过度红细胞生成相符，导致频繁的睡眠呼吸暂停和夜间氧饱和度下降。这些变化可通过使用碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺进行治疗而得以逆转。

各种高海拔人口的系统动脉压力已经进行了研究。藏族土著患高血压的患病率高于在同一海拔居住的汉族人，可能是因为遗传或营养上的差异。在永久居住在5,000米以上的秘鲁矿工中进行的研究显示，尽管由于高红细胞比重（>60%）而导致血液黏度较高，但他们的血压是正常的（在24小时内持续监测）。此外，患有慢性山地病的安第斯土著并没有过度的高血压。这一发现引发了一个问题，即急性低氧条件下发生的外周血管扩张机制是否在慢性低氧条件下持续存在。虽然数据有限，但显示这些机制在藏族土著中仍然存在，特别是通过增加内皮NO产生。然而，响应可能因种族而异，因为在秘鲁高海拔居民中发现，NO介导的皮肤血管扩张减少。其他外周血管扩张机制仍有待揭示，但可能包括减弱ATP或腺苷的扩张作用以及过度血液黏度。

高海拔人群的遗传研究有两个目标：首先，识别能够为在高海拔生活中获得进化优势的特定突变（比较安第斯人、藏族或埃塞俄比亚人与海平面居民）；其次，对高海拔土著中患慢性山地病的遗传风险因素进行表征。超过1,000个编码涉及循环系统、血管生成、红细胞生成和氧气运输的蛋白质的基因可能与高海拔适应或不适应相关。在全基因组关联研究中，已经发现了涉及藏族适应模式的HIF途径基因的特定等位基因频率，包括EPAS1和EGLN1，这可能有助于解释藏族中观察到的低血红蛋白浓度。在安第斯人中，遗传研究表明正选择集中在NO途径和心血管系统上。有关埃塞俄比亚人适应的研究有限，但已经发现了与藏族和安第斯人类似的HIF介导的氧气感应途径，这表明生活在高海拔地区的人群存在共同的进化趋同性。VEGFA基因已被认为与安第斯人类高山适应相关的心血管不适应性有关，而在慢性山地病的病因中也提出了在红细胞生成中发挥作用的AEBP2基因。其他基因，如红细胞生成调节因子SENP1和癌基因ANP32D，也被认为与安第斯人患慢性山地病的发展有关。

高海拔和心血管疾病

急性高海拔疾病：心脏是否受影响？

Ravenhill首次描述了山病急性型的症状之一，提到了‘高海拔疾病的心脏型’，后来由Houston称为‘高海拔肺水肿’（HAPE）。然而，心脏并不参与高海拔疾病的任何表现—无论是急性山病、HAPE还是高海拔脑水肿。从循环的角度来看，由于毛细血管通透性增加，由于缺氧引起的血管漏出是所有高海拔疾病的共同特征，而血压没有任何变化。由于缺氧引起的肺血管痉挛导致的肺动脉压（PAP）的增加是HAPE病理生理学的一个因素，还有内皮功能障碍、肺泡上皮功能障碍和炎症过程。尽管在珠穆朗玛峰（8,849米）的山顶上，存在极低的动脉氧分压（约30mmHg）和高强度的运动，但从未有人因心脏问题死亡，这可能是因为之前讨论的卓越的自我保护生理过程。

对于现有心血管疾病的建议

关于患有慢性心血管疾病患者在高或极高海拔暴露风险的坚实科学数据非常有限。大多数研究包括了少数患者，并在不同的条件下进行，无论是高度还是方法论方面都不同。对于涉及前往高海拔地区旅行或徒步远离医疗设施的心血管疾病患者的研究是不道德的。因此，基本上，建议主要基于专家的共识，并限制了患有现有心血管疾病的患者在旅行指南中的最高可建议海拔。

尽管健康的心脏不直接参与急性高海拔疾病，但高海拔对于患有心血管疾病的人可能具有挑战性，因为在缺氧条件下以给定的强度进行锻炼（如爬坡步行）比在海平面更具要求。由于在高海拔，SaO2较低且最大运动能力（V˙O2 max）较低，相同的体育活动需要较高百分比的V˙O2 max，因此需要更高百分比的最大心率和最大心输出量才能提供相同数量的氧气给心肌。因此，在高海拔地区进行轻至中度运动时，可能会出现在低氧条件下不会出现或仅在剧烈运动时出现的临床症状。

对缺氧的生理学知识和心血管疾病的病理生理学的基本了解，将有助于医生在患有心血管疾病的患者在前往高海拔地区旅行前提供适当的建议。一般而言，心血管疾病患者在高海拔地区的风险因素包括：1）导致缺氧，导致低氧血症增加（呼吸道疾病，严重或不足控制的心力衰竭和发绀性先天性心脏疾病）；2）肺动脉高压和右心衰竭；3）交感活性增加（心律失常）；4）由于运动时给定功率输出需要更高的心率（冠状动脉疾病），所以缺氧条件下，心肌缺血的阈值降低。

为了评估与心血管疾病患者前往高海拔地区的旅行相关的风险，医生应同时考虑在缺氧条件下心血管病理学的并发症风险和这些患者中常见的合并症（如慢性阻塞性肺疾病，贫血，糖尿病和阻塞性睡眠呼吸暂停），而这些患者通常在这些地方难以获得医疗设施。此外，他们应该知道，在偏远的高海拔地区，医疗设施不容易获得，并告知他们的患者，因此治疗可能会延迟。医生还应考虑患者正在服用的药物。例如，利尿药可能导致脱水，而β-受体拮抗剂将降低高海拔时心率的生理性增加，并降低体能表现。如果处方给予乙酰唑胺以减少高海拔疾病的风险，则应避免与其他药物的相互作用，如与利尿药导致的低钾血症。医生还应该向他们的患者提供有关高海拔适应的一般建议；首先，对于超过3,000米的旅行，每天的高度上升不应超过400米。重要的是，当暴露于高海拔而没有渐进的适应时，心血管风险会增加。

冠状动脉疾病

假设患有冠状动脉储备降低的患者在高海拔可能会增加心肌缺血的风险。然而，在3,454米或4,200米的高海拔地区，与健康个体相比，患有缺血性心脏病的患者的症状、心率或收缩功能并没有显著差异。在2,500米的海拔下，正常冠状动脉储备的下降18%在解释这些发现时应予以考虑。在一项研究中，9名冠状动脉疾病患者在3,100米高度锻炼时，心绞痛、ST段压低或两者都发生在相同的产品（心率×收缩血压）下，但在海平面时的工作负荷较低。

基于这些观察结果，至少在心脏事件后6个月内不再出现心电图异常的冠状动脉疾病患者可以前往海拔高达4,200米的地方旅行（如果存在增加心血管风险的并发症，则较低）。作为一种预防措施，在这些患者中不建议进行高海拔地区的剧烈运动。有趣的是，一项针对健康个体在4,559米的高海拔暴露下的研究表明，乙酰唑胺通过使用PulsePen血管张力计估算的颈动脉上皮内膜可行性比例增加了。这一发现表明在高海拔地区健康人中，心肌下皮内膜缺血的风险降低，但在患有缺血性心脏病的患者中仍需进一步确认。

心力衰竭

一些研究人员在患有射血分数<35%的心力衰竭患者中研究了高海拔（高达3,454米）的影响，没有报道心脏事件。根据这些研究，这些患者的高度依赖于NYHA分级—对于NYHA IV级患者不建议前往高海拔，对于NYHA III级患者最高可达3,000米，对于NYHA I和II级患者最高可达3,500米。

心律失常

虽然没有关于高海拔发生心律失常的具体数据，但合理地假设低氧血症和肾上腺素活性增加之间的关联可能会诱发心律失常。因此，建议限制严重室性心律失常患者前往海拔高达3,500米。

先天性心脏疾病

患有青绀性心脏疾病或右至左分流（由肺动脉高压和右心压力增加加重）的患者在高海拔地区会经历严重的低氧血症。因此，除非患者已接受手术治疗，否则应避免前往这些地区。关于房间间隔型卵圆孔病例的报道表明，在高海拔地区，右至左分流可能会加重，并且锻炼诱发的动脉氧饱和度下降可能是HAPE的危险因素。

全身性高血压

正如前面所讨论的，全身循环暴露于由中枢介导的血管收缩和局部介导的血管舒张的相反效应。对于血压的整体影响很大程度上取决于暴露时间的长短和个体易感性。尽管一些研究表明，在高海拔地区，与健康个体相比，患有高血压的患者的血压升高较大，但其他研究则没有这种情况。据我们所知，文献中没有证据限制患有稳定性高血压的患者前往高海拔地区。只有对于无法避免前往这些地区的患者，才会提出避免高度升高的建议（收缩血压>180mmHg和/或舒张血压>110mmHg的患者）。

肺动脉高压

鉴于所有接触高海拔的个体都会发生低氧性肺血管痉挛，因此已有基础的肺动脉高压患者存在患有右心功能障碍或HAPE的高风险。然而，一项随机的初步研究显示，患有肺动脉高压的患者可以安全地适应2,000米的高度。建议避免前往海拔高于2,000米的地方，并且如果不能避免前往这些地方，应使用辅助氧气。

缺氧预适应

缺氧预适应指的是暴露于中等缺氧，目的是增加对随后的严重缺氧的抵抗力，对这一技术在健康和疾病中的应用兴趣正在增长。特定的协议可以调节应激水平、暴露时间以及缺氧是否连续或间歇，已经显示出缺氧预适应对于各种病理学，包括与年龄相关的神经退行性疾病、脑缺血、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停和代谢性疾病等具有一定的正面效应。缺氧预适应可以在实际的高海拔条件下进行，但在模拟条件下，如常压室或帐篷中，可以提高生理反应的个体控制。

关于CVD的缺氧预适应的益处的证据正在积累。在六名患有冠状动脉疾病的男性患者中，经过渐进性间歇缺氧（14天内的4,200米）后，心肌灌注增加了。此外，短期间歇缺氧（21天内的14-10%氧气）增加了16名50-70岁的冠状动脉疾病男性的有氧能力和运动耐力。间歇性缺氧（22天内的2,700米）增加了严重心力衰竭患者的心肺能力、运动耐力和生活质量。重要的是，在45名患有稳定性缺血性左室功能障碍的患者中，尽管其最大运动能力降低，但没有出现不良效应。

缺氧预适应的基本机制尚未完全理解，但可能涉及到几个不同的过程及其潜在的相互作用，通过改变HIF1及其靶基因的变化。可能涉及的过程包括神经保护和心脏保护、NO合成和线粒体功能、凋亡的下调、与红细胞生成素相关的保护、ROS形成以及血管生成生长因子的上调。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合症，是一种间歇缺氧的现有病理模型，可能有助于调整未来的缺氧预适应方式。当呼吸暂停短暂（<60秒）时，反复的缺氧-氧合周期会导致SaO2显著下降，交感激活加剧和随后的心血管功能障碍。相比之下，关于间歇缺氧的积极效应的初步研究依赖于更温和的缺氧应激，持续时间较长的间隔，这可以为进一步的研究提供有用的指导。可以使用其他指标来准确量化在缺氧环境中患者或健康个体经历的“缺氧负荷”。最广泛使用的评估方法是随时间积分FiO2曲线。虽然实施简单，但这种方法不能在缺氧协议期间准确代表细胞水平的组织氧合。虽然不完美，但使用随时间积分SpO2的类似方法将更接近生理现实，并且会消除在缺氧协议期间对缺氧的慢性适应的影响。

结论

前往高海拔地区会让个体暴露于缺氧环境。然而，高海拔研究的进展已经表明，心血管系统部署了一些有效的缺氧适应机制，健康的心脏可以适应缺氧，即使是严重缺氧，也能保持收缩功能，并仅对LV和RV舒张功能造成轻微损害。随着适应，肾上腺素系统的脱敏感化，以及迷走神经影响的增加，导致最大心率减少，并保护心肌免受潜在有害的能量不平衡。在外周和肺循环中，缺氧分别引发了血管舒张和血管收缩，导致系统血压几乎没有变化，但肺动脉压增加，可能有助于高海拔肺水肿的发生。

与高海拔环境的原住民一样，对缺氧的长期暴露可以导致由过度多红细胞症特征的高山病，这常常伴随着肺动脉高压和心力衰竭。遗传研究已经揭示了一些人群（如藏人和埃塞俄比亚人）对这些病理表现的保护性适应。总的来说，对缺氧约束的适应是通过激活补偿机制（如过度通气、心动过速和红细胞生成）与通过上调机制和抑制神经激素或体液因子（如G蛋白耦联受体、NO和RAAS）之间的平衡来实现的，保护机体免受高能量消耗过程的影响（图7）。尽管这个复杂的系统可能会失败并导致病理表现，但它构成了家庭动力学的一个显著例子，值得进一步探索，特别是为了揭示这些适应过程背后的分子机制。

图7：适应缺氧的过程。个体暴露于急性缺氧会激活基因和反射回路（如化学反射引起的过度通气或心动过速），以保持细胞的足够供氧。尽管对缺氧的某些反应可能会有害，但脱敏感化（下调）过程会发生，以限制对缺氧的一些急性反应的负面影响。激活和抵抗过程之间的平衡导致对缺氧的适应。

我们对高海拔缺氧对心血管系统的影响有了更深入的理解，这将使我们能够为患有既往心血管疾病的患者提供更好的有据可依的建议。所有心血管疾病都会受到增加的肾上腺素活性或与肺动脉高压相关的恶化，低氧血症（右至左分流）也会加重。对于大多数心血管疾病患者来说，中度海拔，高达2,500米，似乎并不会有害。然而，随着海拔的升高，患者在运动期间的功率输出会出现心肌缺血阈值下降。为了避免对心血管系统产生急性不良影响，需要进行渐进性适应，建议应根据疾病的严重程度和预期的运动强度水平来提供建议。间歇性暴露于中度缺氧可能对患有冠状动脉疾病或心力衰竭的患者有益。然而，未来需要进一步研究，以更精确地界定这些患者的缺氧预暴露的适应症、禁忌症和方式。

参考文献：

Richalet JP, Hermand E, Lhuissier FJ. Cardiovascular physiology and pathophysiology at high altitude. Nat Rev Cardiol. 2023 Oct 2. doi: 10.1038/s41569-023-00924-9. Epub ahead of print. PMID: 37783743.